NARCOLÈPSIA

Claudio Sergio Podestá.

Metge Neuròleg.

Especialista en Medicina del Son.

La narcolèpsia és una malaltia caracteritzada per clars signes i símptomes cardinals la descripció data ja de més de cent anys (1), però, encara avui, a tot el món, continua sent infradiagnosticada.

Sol iniciar al voltant de la segona dècada de la vida i afecta els dos sexes per igual.

Les manifestacions clíniques són l'excessiva somnolència diürna amb atacs de son irresistibles, la cataplexia, les al · lucinacions hipnagògiques o hipnopómpicas i la paràlisi del somni. Cal esmentar que aquesta tètrada s'observa només en un terç dels pacients, sent més freqüents les formes de presentació incompleta o evolutiva.

La narcolèpsia és una afecció en la qual s'hereta la predisposició a adquirir-la, és d'evolució crònica i segons la severitat pot arribar a ser discapacitant mentre no s'estableixi l'adequat tractament.

Des de la dècada del vuitanta, els estudis sobre el sistema HLA han permès disposar de més eines diagnòstiques, ja que un alt percentatge de pacients narcolèptics comparteixen una tipificació específica d'al · lels.

En l'actualitat el tractament és simptomàtic tant per a la hipersòmnia com per a la cataplexia, però recents investigacions en el camp de les orexines i hipocretines permeten visualitzar una futura terapèutica etiològica.

La narcolèpsia té una prevalença de l'ordre del 0.6 al 1.2/mil en la població general (2,3). En el gràfic al peu, es compara la seva freqüència amb altres afeccions d'índole neurològica a fi de demostrar el desconeixement sobre l'afecció. Té gairebé la mateixa prevalença que l'esclerosi múltiple i és molt més freqüent que la Miastènia greu i l'Esclerosi Lateral Amiotròfica, entitats rares vegades absents en diagnòstics diferencials.

Figura 1: Narcolèpsia (prevalença comparada / 00000). Billiard, 1989 (2).

L'inici de símptomes sol ocórrer en la pubertat i l'adolescència, de vegades, en segona infància. S'observa una distribució de tipus bimodal (2), amb major freqüència en la segona dècada de la vida i en menor mesura, al voltant de la quarta.

Els pacients narcolèptics passen un extens període de temps entre l'aparició dels símptomes i el diagnòstic de certesa sent en les sèries estudiades més nombroses, més als deu anys (4). Raó d'això en part, és que l'excessiva somnolència diürna no sol ser presa pels pacients com un símptoma, retardant llavors la consulta mèdica. D'altra banda, la hipersòmnia és no poques vegades atribuïda a depressió o trastorns digestius i els episodis de cataplexia no és inhabitual que siguin interpretats erròniament com crisis epilèptiques.

La nostra casuística (5) de poc més de cent pacients diagnosticats al llarg dels divuit anys d'existència del laboratori en la Institució, mostra, en primera instància la baixa proporció de subjectes narcolèptics estudiats, havent avaluat en l'actualitat més de 10000 pacients per diverses patologies. En segon lloc l'edat d'inici de símptomes té una distribució predominantment unimodal, amb un pic manifest a la segona dècada de la vida.

A) Figura 2: Edat d'aparició dels primers símptomes

B) Figura 3: Latència de diagnòstic (en anys).

(Casuística personal)

L'anàlisi de la latència de diagnòstic va mostrar una durada mitjana de 24 anys, amb rangs d'entre un i cinquanta-nou anys. Fets anecdòtics serveixin com a referència, com ara el de dos pacients el motiu de consulta va ser l'insomni i no la hipersòmnia, o que gran part d'ells havien rebut en algun moment de la seva evolució medicació antidepressiva i / o antiepilèptica, o el cas de dos dones que havien estat sotmeses a colecistectomies atès que s'ha suposat que afeccions digestives eren les responsables del seu excés de son.

Quadre Clínic

L'excessiva somnolència diürna que afecta a aquests pacients, de diferent severitat (de vegades discapacitant), interfereix amb les seves activitats diàries i es veu agreujada en el curs de la jornada per la intrusió d'irresistibles atacs de son en les circumstàncies més inversemblants.

La cataplexia, és un símptoma que en ocasions pot estar absent a l'inici de l'afecció, i consisteix en la sobtada pèrdua del to muscular a la qual el pacient assisteix amb plena consciència. Pot ser generalitzada involucrant a tot el cos (amb la conseqüent caiguda del subjecte) o parcial, limitant-se a una breu disàrtria, a l'atonia cefàlica o d'algun membre. Una observació a tenir present, és que la cataplexia es desencadena davant d'estímuls que provoquin emoció o sorpresa en l'individu. S'ha posat en evidència un augment de receptors dopaminèrgics D2 i de receptors adrenèrgics Alfa-1-b en l'amígdala (6,7), un increment de receptors muscarínics M2 en la formació reticulada pontina (8) i de receptors Alfa-2 adrenèrgics al Locus Coeruleus (9). L'estimulació del sistema límbic per l'emoció o la sorpresa i el seu impacte sobre les estructures del tronc cerebral, explicarien l'atonia que caracteritza la cataplexia.

Hi ha altres símptomes, més inconstants tant en la seva presentació com en la seva persistència com ara les al · lucinacions hipnagògiques i la paràlisi del somni. Tots dos poden aparèixer i desaparèixer en el curs de l'evolució i, de presentar, se'ls s'observa en els períodes transicionals entre vigília i somni o viceversa. La cataplexia, les al · lucinacions i la paràlisi del son, són equivalents de Somni REM que s'incorporen en forma inesperada durant la vigília. Els episodis alucinatorios són en major mesura de tipus visual, tal com una invasió onírica, encara que els pacients també descriuen en menor mesura esdeveniments de tipus auditiu i somestésico. La paràlisi del son, que s'explica per una sobtada inhibició de la motoneurona Alfa, és descrita per ells com una experiència summament angoixant, ja que en conscients que desperts, només existeix possibilitat de respirar i de moure la musculatura extraocular.

Hi ha altres anomalies freqüents d'observar. Contràriament al que podria suposar-se, els pacients narcolèptics tenen un somni nocturn de mala qualitat, de tipus fragmentat i inestable, amb nombrosos microdesvetllaments i passatges a etapes de son superficial, fet corroborat en els hipnogramas que evoquen les seves nits al Laboratori de Somni. És factible observar també en la seva evolució, episodis de malsons recurrents i de conductes motores estereotipades i bizarras durant la nit (esdeveniments de "Somni REM sense atonia").

Diagnòstic

El diagnòstic és fonamentalment clínic ja que la simptomatologia és categòrica. L'anamnesi de recalcar les característiques de la hipersòmnia-símptoma capital-el seu moment d'aparició, la seva evolució i les seves fluctuacions. La sospita davant un interrogatori dirigit ha d'induir al metge a la confirmació de la malaltia.

La confecció del pacient d'agendes prolongades, durant quinze dies o un mes permet conèixer els seus hàbits de son, la seva ritmicitat, el nombre de despertars nocturns, la seva estimació subjectiva de la qualitat del seu dormir. Després, l'exploració en el laboratori de son mostra objectivament el seu somni nocturn i determina el grau de somnolència diürna.

La polisomnografia durant el curs d'una nit permet descartar altres anomalies que per fragmentar la continuïtat del son, provoquen hipersòmnia (síndrome d'apnees del son, síndrome de moviments periòdics de membres inferiors, disturbis dels ritmes circadians, etc.).

Durant el matí i la tarda posteriors, el pacient roman a la seva habitació i se li fa un Test Múltiple de latències del Son (MSLT), metodologia que a través de cinc migdiades reglades, permet definir la severitat de la hipersòmnia, avaluar l'aparició de episodis de Somni REM durant el dia i el report d'activitat onírica. En els nens, davant la impossibilitat que es pot presentar per sistematitzar les migdiades del test de latències, poden efectuar registres prolongats de fins a 24 hores en els quals s'analitza després la intrusió dels episodis de Son REM durant els períodes de vigília.

Finalment, la tipificació d'antígens HLA Grup II per serologia i PCR, confirma la malaltia si les dades polisomnogràfics i el MSLT no fossin concloents.

Etiologia

La predisposició a adquirir narcolèpsia és de tipus genètic però el seu desencadenament sembla dependre de múltiples factors. El 95% dels pacients que presenten cataplexia comparteixen un al · lel específic HLA del Grup II (DQB1 * 0602), però aquest apareix també en la població general en una freqüència no desestimada del 12 al 35% (10). Recents observacions han posat un mantell de dubte que la seva sola presència sigui condició necessària i suficient per desenvolupar l'afecció. En primera instància, rares vegades la malaltia és transmesa de generació en generació, després, en el cas de bessons homozigotes generalment només un sol ser l'afectat (la comparteixen tots dos en una proporció del 25 al 30%). Així mateix, s'han fet especulacions sobre si la narcolèpsia podria respondre a una naturalesa autoimmune ja que se l'ha trobat associada per exemple, a Esclerosi Múltiple (comptem amb un pacient d'aquestes característiques en la nostra casuística). Si bé no existeixen directes evidències, alguns autors manegen la hipòtesi que les neurones hipocretínicas podrien ser el blanc d'algun procés d'aquest tipus, portant per tant a la destrucció cel · lular (11).

En la bibliografia es cita també el paper de factors exògens en el seu determinisme, com ara sobtats canvis en els hàbits de son / vigília, estrès, malalties o dols (12).

Narcolèpsia i hipocretines

Les troballes més rellevants en relació a la fisiopatologia de la narcolèpsia són de recent referència i han partit de la investigació bàsica sobre el model caní (en el qual és factible provocar episodis de cataplexia similars als de l'ésser humà). Al llarg dels anys, s'han creuat generacions de Labrador, Pinscher i Beagle a fi d'estudiar l'anomalia. La narcolèpsia canina autosòmica recessiva s'ha vist lligada al gen canarc-1 (homòleg a l'humà però ubicat en diferent gen). Un recent desenvolupament en la patogènesi de la narcolèpsia és la identificació d'una anormalitat en un receptor de hipocretina (Hcrtr2) al model caní.

Les hipocretines són neuropèptids hipotalàmics, i la reducció dels seus nivells (o la seva absència), explicarien tant l'excessiva somnolència diürna com la cataplexia.

La hipersòmnia seria conseqüència del cessament, d'una banda de la inhibició que la hipocretina provoca sobre els sistemes hipnogénicos l'encèfal basal, i d'altra, de l'estimulació que genera sobre els mecanismes del despertar colinèrgics i monoaminérgicos.

Les motoneurones perifèriques, que reben estímuls inhibitoris (glicina) i excitatoris (norepinefrina i serotonina) es veurien afectades davant la falta de hipocretina ja que quedarien alliberats els primers i absents els segons, fet que explicaria la cataplexia.

Manipulacions genètiques en el ratolí tendents a impedir la síntesi d'hipocretina determinar episodis de hipersòmnia i cataplexia similars als observats en la narcolèpsia humana. Observacions anàlogues han estat reportades recentment en l'humà, obtenint dosajes indetectables d'hipocretina en LCR de pacients narcolèptics (13). Anàlisi anatomopatològics avalen aquesta presumpció, ja que s'ha observat una significativa reducció de cèl · lules hipocretínicas en hipotàlem dorsomedial amb el conseqüent increment de la gliosis reaccional (14).

Figura 4: Reducció de cèl · lules hipocretínicas en

l'hipotàlem dorsomedial, en narcolèpsia humana (14).

Figura 5: gliosis de hipotàlem i tàlem en

pacients narcolèptics i testimonis normals (14).

Variants clíniques

En alguns pacients, el quadre clínic i l'avaluació en el laboratori de son confirma la presència de narcolèpsia, però no es troba entre els seus antecedents l'aparició d'episodis de cataplexia, fet que no treu que en la seva evolució puguin arribar a desenvolupar-la.

Existeixen formes associades, sobretot a moviments periòdics de membres inferiors ia la síndrome d'apnees obstructives del son.

Les formes simptomàtiques són de rara presentació. Certs tumors del tronc encefàlic, severs traumatismes cranials, encefalitis o isquèmies cerebrals han estat reportades, entre altres causes com a responsables de narcolèpsia (15,16). En la nostra casuística comptem amb tres pacients portadors de narcolèpsia simptomàtica, un d'ells amb una severa atròfia post-traumàtica pedúnculopontina i cerebel · losa.

Fig. 6 i 7: Narcolèpsia post-traumàtica (cas personal), cal notar l'atròfia cerebel · losa i pedunculopontina (17).

Tractament

La terapèutica de la narcolèpsia actualment roman en el camp simptomàtic. El tractament és dual, d'una banda s'utilitzen mesures d'higiene de son i en ocasions, quan aquestes no són suficients, s'empren fàrmacs. Es tracten per separat la hipersòmnia, la cataplexia i l'estabilització del son nocturn.

Les primeres mesures a tenir en compte són les concernents a la higiene del son nocturn (hores regulars d'anar a dormir i aixecar-) i la indicació de migdiades breus, de no més de vint miutos durant el dia (que permeten recuperar nivells adequats de vigília). En moltes ocasions, sigui per impediments (laborals o socials) d'efectuar migdiades, o per l'excessiva hipersòmnia, s'ha d'utilitzar la medicació estimulant. Actualment tendeixen a deixar de banda els derivats amfetamínics (pemolina i Metilfenidat) darrere de la utilització del Modafinil. Aquest, el mecanisme d'acció encara roman incert, semblaria estimular la secreció de hipocretines (18) i l'hi utilitza en dosis no majors a 600mg/día.

Quan la cataplexia és un símptoma que afecta fortament al pacient, la utilització d'antidepressius (Clomipramina, viloxazina, Fluoxetina) tendeix a reduir el nombre d'episodis.

La inestabilitat del son nocturn, caracteritzada per un somni fragmentat, és un observable al llarg de tota l'evolució de la malaltia i l'ús de benzodiazepines és una de les indicacions amb la finalitat de mitigar-la.

Conclusions

La narcolèpsia no és una afecció infreqüent i és la malaltia de la son i la vigília que provoca la més severa hipersòmnia. Lamentablement, com va ser ja esmentat, la seva presència no sempre és present dins dels diagnòstics diferencials en la pràctica clínica, tot i comptar amb signes i símptomes inequívocs.

Si bé actualment el tractament és condicionat i té limitacions, el lligam amb el sistema HLA i les troballes sobre la disfunció de mecanismes de orexines permetrà en un futur no gaire llunyà, la producció de hipocretines sintètiques per tal de transformar un tractament simptomàtic en etiològic.

Quedarà pendent investigar el perquè es veuen afectades les neurones hipocretínicas hipotalàmiques i explicar la incidència dels factors exògens al desencadenamiemto de la malaltia.

Bibliografia

1) Gelineau J. De la narcolepsie. Gaz. des Hôpitaux, Paris, 53: 626-628; 55: 635-637, 1880.

2) Billiard M, Deauvilliers I, Carlander B.: La Narcolepsie. En: Li sommeil normal et pathologique. Ed: Billiard M, Masson, 1998: 278-292.

3) Guilleminault C, Agnanos A.: Narcolepsy. En Principles and Practice of Sleep Medicine. Ed: Kryger MH, Roth T, Dement W. WB Saunders Company, 2000: 676-686.

4) Alíala SL. Life effects of narcolepsy: measures of negative impact, social support d Psychological well-being. Loss Grieff and Care, 5, 1-22, 1992

5) Podestá C, Calderón C, Carrara G. Narcolèpsia, Actes del VIII Congrés Llatinoamericà de Medicina del Son, Buenos Aires, Novembre, 1998.

6) Bowersox SS et al. Brain dopamine receptor levels elevated in canine narcolepsy. Brain Res, 403, 44-48, 1987.

7) Mignot E., et al. Evidence for multiple (3H)-prazosin binding sites in canine brain membranes. Brain Res, 486, 56-66, 1989.

8) Kilduff TS et al., Muscarinic cholinergic receptors and the canine model of narcolepsy. Sleep, 9, 102-106, 1986.

9) Fruhstorfer B. Et al. Canine narcolepsy is associated with a elevated number of alfa-2 receptors in the locus coeruleus. Brain Res, 500, 209-214, 1989.

10) Mignot E. et al. DQB1 * 0602 and DQA1 * 0102 (DQ1) are better markers than DR2 for narcolepsy in caucasians and black Americans. Sleep, 17, S60-S67, 1994.

11) Peyron C et al.

A Mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized Absence of hypocretin Peptides in human narcoleptic brains. Nat Med.2000Sep; 6 (9) :991-7.

12) Orellana C, Villemin E, Tafti M, Carlander B, Besset A, Billiard M. Life events in the year preceding the onset of narcolepsy. Sleep, 17 S50-S53, 1994.

13) Nishino S, Ripley B, Overeem S, Lammers GJ, Mignot E. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet 2000 Jan 1; 355 (9197) :39-40

14) Thannickal T, Moore R, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel J. Reduced Number of Hypocretin neurons in Human Narcolepsy. Neuron, Vol 27, 469-474, September, 2000.

15) Autret A et al. Symptomatic narcolepsies. Sleep, 17, S21-S24, 1994.

16) Bonduelle M, Degos C. Symptomatic narcolepsies: a critical study. En: Narcolepsy. Ed: Guilleminault C, Dement P, Passouant P. Spectrum, New York, 1976:313-332.

17) Podestá C, Massaro M, Mazzola ME. Symptomatic Narcolepsy. Actes de Fisiologia "2001 Sleep Odyssey Congress", Punta del Este, Uruguai, 2001: 232.

1999 Aug 20;98(4):437-51 . 18) Chemelli MR et al. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999 August 20; 98 (4) :437-51.